淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinemia，LPL/WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例2%。由小B淋巴细胞、浆样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合别的可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。当LPL侵犯骨髓同时伴单克隆IgM血症，则可诊断为WM。大约90%~95%的LPL是WM，还有约10%的患者不分泌IgM，此时不能称其为WM，而应称为淋巴浆细胞淋巴瘤。

  患者，男，49岁。因“乏力2月余”于2020年8月7日入院。既往史：痛风、乙肝病史。

  2月余前无明显诱因出现乏力，偶有活动后胸闷、心悸、咳嗽，无发热、咳痰，无盗汗，无头痛，无腹痛、腹泻，无血尿、茶色尿、黑便等不适。当地医院住院，发现血红蛋白43g/L，红细胞计数1.32×1012/L↓，血小板计数57×109/L↓，乳酸脱氢酶578U/L↑，铁蛋白1278.00ng/mL↑，脾大，予输血治疗后症状改善不明显。现为进一步诊治来我院就诊，门诊拟“血象异常”收入院。自发病以来，精神良好，睡眠良好，食欲正常，大小便正常，体重下降约10kg。

  入院查体：T:36.7℃，P:94次/分，R:次/分，BP:97/65mmHg；贫血貌。全身淋巴结未触及明显肿大。心肺查体无阳性体征。腹平软，脾肋下2cm可触及，肝肋下未触及，肠鸣音正常，双下肢无水肿。

  1.血常规、电解质、肾功能、肝功能、心肌酶、免疫球三项定量、血清蛋白电泳、免疫固定电泳、抗人球蛋白实验、EMA谱、补体、血沉、β2-微球蛋白。结果如下，图1-8：

  EB病毒核酸500（低于检测下限）copies/mL。巨细胞病毒抗体测定（IgM）正常。甲状腺功能[三项]：游离三碘甲状腺原氨酸1.94pmol/L↓，余正常。输血前三项均阴性。乙肝标志物定量测定：乙型肝炎表面抗原测定（定量）18.34ng/mL↑，乙型肝炎e抗体测定（定量）7.50U/mL↑，乙型肝炎核心抗体测定（定量）13.20U/mL↑。动态红细胞沉降率（ESR）102mm/h↑。

  ①外周血细胞形态学报告：红细胞形态可见缗钱状排列及聚集现象。白细胞形态：可见中性中幼、晚幼粒细胞，胞浆颗粒粗大；淋巴细胞增多，偶见胞浆偏深蓝色。血小板形态：血小板减少，形态大致正常。图9

  ②骨髓细胞形态学符合淋巴增殖性疾病骨髓象，考虑淋巴浆细胞瘤可能性大，建议做骨髓活检、免疫分型及MYD88基因检测。图10

  ③骨髓穿刺病理活检：骨髓组织增生极度活跃（90%)，一类小淋巴细胞样细胞弥漫增生（约占70%）；少许偏成熟阶段粒红系细胞散在分布，巨核细胞散在分布，分叶核为主；网状纤维染色（MF-1级）；免疫组化：CD3(-)、CD5部分（+)、CD20(+)、CD79a(+)、Bcl-2(+)、CD38（散在+)、CD138（部分+)、Kappa(-)、Lambda(+)、CD23(-)、CyclinD1(-)、CD10(-)、Bcl-6(-)、TdT(-)、CD34(-)、CD117(-)，结合免疫表型，符合B细胞淋巴瘤侵犯骨髓，考虑淋巴浆细胞淋巴瘤，请结合临床及MYD88基因检测协诊。WM相关MYD88和CXCR4基因突变分析：在CXCR4基因上检测到移码突变。图11

  WM相关MYD88和CXCR4基因突变分析：在CXCR4基因上检测到移码突变。图12

  4.颈、胸、全腹平扫+增强+三维成像（64排CT）：1.两肺上叶肺气肿、肺大疱。2.拟两肺下叶坠积性肺炎较前变化不大，两侧胸腔少量积液（新见）。3.脾脏增大；肝多发囊肿。4.主动脉硬化。5.颈部扫描未见异常征象。

  本例患者中年男性，头晕、乏力、消瘦起病，无骨痛。查体贫血貌，脾大，浅表淋巴结未触及肿大。血常规示全血细胞减少，重度贫血。免疫固定电泳：IgM+λ阳性。未发现肾功能不全，高钙血症，EMA提示ANA可疑阳性等。

  外周血细胞形态学报告：红细胞形态可见缗钱状排列及聚集现象。淋巴细胞增多，偶见胞浆偏深蓝色。结果回报不支持免疫结缔组织病、再生障碍性贫血引起血细胞减少；骨髓接近干抽，行形态学及骨髓病理检查，标本不足够行免流式细胞学及染色体检查。

  种种迹象考虑淋巴浆细胞淋巴瘤，有限的标本采用二代测序行MYD88 L265P突变及CXCR4基因突变检测。骨髓形态学及骨髓病理活检考虑淋巴浆细胞淋巴瘤可能，（MF-1级）。颈、胸、全腹平扫+增强+三维成像示脾大，未见其他受累病灶。CXCR4基因存在移码突变。未发现MYD88 L265P突变，结合患者病史、查体及相关检查，最终诊断淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症。

  一般来说，MYD88 L265P突变基因的检出率，淋巴结和骨髓标本优于外周血。抽取骨髓需要保证足够多的细胞，ECWM共识推荐12–20 mL骨髓液，获取超过大于3×107细胞数。需要用检测限至少为1×10−3 。

  骨髓活检也可用于DNA提取和突变筛选，特别是在肿瘤细胞浸润率高的样本中。目前的数据表明，ddPCR是BM样本中MYD88检测最敏感的技术，它的灵敏度为0.035 %。怎么样提高检出率，对于未经分选的骨髓样品，可选用AS-PCR或ddPCR检测技术。已经分选CD19阳性细胞的骨髓样品，能选用Sanger测序或NGS提高检出率。

  本例无淋巴结肿大，我们行骨髓标本检测，检测到CXCR4基因突变，未检测到MYD88 L265P突变。考虑有以下可能：

  假阴性：患者骨髓干抽，骨髓细胞数少。更换穿刺部位，尽可能抽取10mL以上骨髓液。

  WM/LPL无特异的形态学、免疫表型及遗传学改变，故WM/LPL的诊断是一个排他性诊断，需要紧密结合临床表现及病理学等检查结果做综合诊断。

  5）MYD88 L265P突变在WM中的发生率高达90%以上，但其阳性检出率与检测的新方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关。MYD88 L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。因此MYD88 L265P突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。

  1）肿瘤浸润引起。侵犯骨髓引起血细胞（白细胞、血小板、血红蛋白）降低，出现乏力；侵犯淋巴结，导致淋巴结/脾大；侵犯中枢神经系统导致Bing Neel综合症。

  2）单克隆型IgM蛋白升高。高粘血症综合征（10%-15%），表现为鼻衄、头痛，、障碍等；侵犯神经元引起IgM神经病(约20%)；IgM冷球蛋白血症( 5%)、冷凝集素病（ 10%)。

  1）最常见的染色体异常是6q缺失（-6q或del6q），大约在30%—50%的WM/LPL患者发现，它与无症状WM进展为有症状WM直接相关。

  4）与多发性骨髓瘤 （MM） 和其他 B 细胞淋巴组织增生性疾病不同，WM 中没有一致的易位描述。

  2）CXCR4基因突变的发生率约为30%~40%，与MYD88 L265P基因突变基本重叠。CXCR4突变绝大多数都是WM独有的，因为除少数MZL病例外。MYD88 L265P /CXCR4 WHIM 患者可能表现出更具攻击性的临床行为，对BTKi的反应较差。

  3）约50%的WM存在别的基因突变。17%的WM患者发生了ARID1A突变，与更晚期的疾病有关。TP53突变在WM中罕见（8%），与生存率低有关。CD79A和CD79B突变可见于8%-12%的WM患者。两者都是BCR通路的组成部分，在促进WM的MYD88定向突变进展中具有独立作用。

  1）MYD88基因能够最终靠IRAK4和TRAF6，启动NFκB信号通路。当MYD88 L265P突变后，可以募集磷酸化的BTK，通过旁路途径直接活化下游NFκB信号通路而不需要上游信号刺激，这就是BTK抑制剂有效性较高的原因。

  2）CXCR4突变后可以直接活化PI3K等信号通路，给细胞提供生长发育所需信号。因此CXCR4基因突变的患者使用BTK抑制剂疗效可能会降低。

  1）WM/LPL是一种惰性、不可治愈的血液肿瘤疾病，早期无症状患者，不予化疗，每3—6个月随访一次，行血常规、IgM水平等的检查。

  2）治疗指征：出现症状性高黏滞血症、周围神经病变、器官肿大、淀粉样变性、冷球蛋白血症、冷凝集病、疾病相关的血细胞减少、髓外病变或巨大淋巴结。

  3）NCCN指南更新的关于巨球蛋白血症的治疗推荐为，对于WM的患者首选参加临床研究，其次优先的治疗方案包括BR 、伊布替尼±R/泽布替尼、RCD、VRd/IRd。其他方案还包括苯达莫司汀；硼替佐米±R、硼替佐米+等。

  目前最常见的血液系统疾病三系减少主要见于：再生障碍性贫血、急性白血病、MDS、巨幼细胞性贫血、多发性骨髓瘤、骨髓纤维化等；不常见的主要见于：感染性贫血、免疫相关性全血细胞减少症、PNH、实体瘤转移、系统性红斑狼疮、低增生性白血病、脾功能亢进等。本例患者属于罕见淋巴浆细胞淋巴瘤引起三系减少。详细地询问病史未发现有继发血细胞减少的非血液病病史，有脾大，三系减少，网积红细胞比值升高，正细胞性贫血，无肾功能不全，无高钙血症，球蛋白升高，免疫固定电泳：IgM+λ阳性。外周血未见原始细胞及病态造血细胞，淋巴细胞增多，除外常见引起血细胞减少疾病，及时完善骨髓形态学、病理、基因等检查，做到早发现、早诊断、早治疗。

  [1]淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南（2022年版）[J].中华血液学杂志, 2022,43(8) : 624-630.

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